KIP-Veröffentlichungen

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) erkranken oft an Herzkreislauf-Erkrankungen (CVD). Das Risiko zur Erkrankung nimmt weiter zu, wenn Peritonealdialyse (PD) erforderlich ist, besonders wenn Dialyse-Flüssigkeiten (PDF) mit hohem Gehalt an Glukoseabbauprodukten (GDP) verwendet werden. Um gezielte Therapien zu entwickeln, ist ein umfassendes molekulares Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie erforderlich. Im Rahmen dieser Arbeit wurden mithilfe hochauflösender Lokalisationmikroskopie, gefolgt von mathematischen und topologischen Analysen, in peritonealen in-vitro-Modellen strukturelle Anordnungen von Tight Junction- und Heterochromatin-Molekülen (HC) untersucht, mit dem Ziel, die zellulären Transportmechanismen und Chromatinorganisation sowie Regulation durch Urämie und PD zu untersuchen. Mesothelzellen zeigten dabei eine dichte und kontinuierliche Organisation von interzellulären Junctionproteinen, im Vergleich zu größeren Zwischenräumen in Endothelzellen. Diese Befunde deuten auf eine Barrierefunktion des Mesothels hin. Endothelzellen, die mit Plasma von CKD Patienten inkubiert wurden, zeigten spezifische, individuelle Veränderungen der HC-Topologie, die sich von der durch Strahlung induzierten HC-Reorganisation unterscheiden. Weiterhin wurde eine durch PDF induzierte Lockerung der HC-Struktur beobachtet. Die PDF mit der derzeit größten Biokompatibilität mit Bicarbonat-Puffer und niedrigem GDP-Gehalt induzierte die größte Menge an H3K9me3 Molekülen und das höchste Maß an Clustering. Diese Daten zeigen die strukturelle Organisation von Mesothel- und Endothelzellen im Kontext von Urämie und PD und dienen als Grundlage für interventionelle Studien mit dem Ziel, die Integrität des Peritoneums und des endothelialen Gefäßsystems zu erhalten.

Cardiovascular disease is frequent in patients with chronic kidney disease (CKD) and increases further with peritoneal dialysis (PD), especially when high glucose degradation products (GDP) containing PD fluids (PDF) is used. A comprehensive molecular understanding of the underlying pathophysiology is needed for the development of specific therapies. In this thesis, high-resolution microscopy techniques were applied, followed by persistent homology analysis in in vitro models to study the specific impact of peritoneal cells on transport machinery to improve PD efficacy and the impact of uremia and PD on the organization of chromatin. Mesothelial cells show a distinct and continuous organization of intercellular junction proteins, in contrast to the large gaps observed in endothelial cells that identify the mesothelium as a transport barrier and potential therapeutic target. Endothelial cells exposed to uremic milieu exhibited specific, highly individual heterochromatin (HC) topology changes, which were distinct from radiation-induced HC reorganization. In addition, PDF-induced HC relaxation was observed. The currently most biocompatible PDF with bicarbonate buffer and a low GDP content induced the highest amount of H3K9me3 molecules and the highest level of clustering. These data provide structural organization of mesothelial and endothelial cells in the context of uremia and PD and will serve as a background for studies aiming to preserve peritoneal and endothelial vascular health.